Nature 续作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

润肺病接收者技术极为重要成效本年度谈到为我们呈现了在只不过的 2018 年当中所争得的极为重要成效，在这些书评当中，该接收者技术的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项极为重要成效，说明了了它们的诊疗受到影响，以及对举例来说和未来研究的受到影响。

该本年度谈到在线刊出于润肺接收者技术权威学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（受到影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略润肺病接收者技术当中间地带成效的精彩内容。

1-肥胖症的预防性和用药

2018 年，肥胖症心脏病的用药争得了重大成效，出有现了一种在此之后由护士促成的提高血浆排泄的管理工作作法，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他具有更高的心肺部可靠功能性。

极为重要成效：

以护士为促成的护理可以改善肥胖症高血压的治果，而且具有生产成本生产成本 1

非布司他在肥胖症和心肺部高血压当中应严肃适用 2

IL-1β抗病毒巴恩斯单抑制可以预防性肥胖症心脏病而不相反血浆排泄总体 3

肥胖症的管理工作建议

编号

推荐对此

1

医疗卫生医务人员需透过医疗卫生之外接收者，尽早高血压教育临时工

医疗卫生医务人员适用润肺病学但会血浆排泄建议进行时符合规定用药，进而透过有效地的肥胖症管理工作

解决高血压对疾病的看法，并向他们透过有关肥胖症的功能性质、诱因、相关联、后果和用药方案的接收者

2

评核肥胖症的严重程度和并发症

肥胖症的严重程度可以通过肥胖症盆的存在或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、酱油尿病、慢功能性肾脏疾病、心肺部、肥胖等共病应进行时筛查和适当用药

3

设定血浆排泄分子量的最终目标

一般高血压 6u2009mg/dl

肥胖症盆肥胖症、侵蚀功能性肥胖症高血压 5 mg/dl

4

开始不战排泄用药

根据存在的并发症考虑提高排泄用药和起始用药的口服

适用别嘌呤醇作为中路用药

非布司他用药同时存在心肺部的高血压必须严肃

确保高血压对似乎在开始提高排泄用药期间剧烈引发的肥胖症心脏病有针对性，有预防性肥胖症心脏病的最终目标

5

监测血浆排泄和氢氧化钠排泄用药以达到最终目标

每月监测血浆排泄，直到达到最终目标

剧烈的随访高血压似乎有助于坚持用药

确保不战排泄用药合理

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核降解是 RA 潜在的小分子用药必需

长期以来细胞核降解之前是生可作体学的当中间地带，但在只不过的十年当中，我们日益认识到细胞核生可作体电磁场学在调节突变细胞核功能方面的必要功能性。2018 年的功能研究早就强调细胞核降解是类润肺类风湿功能性的潜在用药抗病毒。

如何通过新陈降解来管控病变的呢？上面我们来看类润肺类风湿功能性 (RA) 当中细胞核降解调节内皮和突变细胞核的病变流程，如下图所示。己酱油丝甲醇酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 膝关节成纤维细胞核的集滑表皮细胞核的首当其冲功能性。通过甘油酶 GPR91 释放出有来的甘油诱发上皮细胞核的肺部填充，通过低氧诱发位点 1α(HIF1α) 调节肺部内皮生长位点 (VEGF) 填充。造血细胞内核当中灭活细胞内胺类丝甲醇酸 3β(GSK3β) 避免酱油酵解和氧化转录提高，活功能性氧填充提高，线粒体表皮电位提高，线粒体之外表皮的呈现出有。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要成效：

成纤维细胞核的集滑表皮细胞核的大酱油酵解，表达大量己酱油丝甲醇酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其首当其冲表型；堵塞 HK2 是一种在此之后用药意图 1

通过甘油酶 GPR91 碳水化合物的甘油诱发上皮细胞核的肺部填充表型，通过低氧诱发位点 1α抑制肺部内皮生长位点分泌，避免迁移、首当其冲和肺部显现出有来提高 2

在类润肺功能性类风湿功能性和血栓疾病当中，细胞内胺类丝甲醇酸 3β必需抑制依赖于内质网到线粒体发运钙，细胞内核的降解娱乐活动提高 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发功能当中微生可作体分组的作用

子系统功能性红斑狼疮（SLE）是多心脏自身突变疾病的揭示，它是由体内防御必需的过度重置和对最基本的肉体分成部分的突变识别引发。在 2018 年，消化道突变和候选病菌的亢进扩张成为 SLE 复发功能当中最当中间地带的极为重要成效。

极为重要成效：

在狼疮易感小鼠和子系统功能性红斑狼疮 (SLE) 高血压亚群当中，病菌从大肠分散到血液，似乎液压趋化位点之外等位基因的表达和自身抑制体的导致 1

对核酱油体 Ro60 的类似酵母菌共栖互补可作进行时突变启动时，可使易感性状导致生理自身突变和疾病之外的自身突变 2

与干燥综合征高血压相似，SLE 高血压消化道酵母多的集功能性受到限制；来得之下，这两分组高血压的消化道酵母分成有极大差异 3

上面是似乎引发 SLE 复发的病原生可作体功能示意图：在有益人群当中，消化道阻隔完整，由多种可作种分成的消化道酵母保持稳定各种因素状态。引发值得注意的子系统功能性红斑狼疮 (SLE) 似乎与消化道酵母多的集功能性受到限制和消化道阻隔受损有关，从而避免许多相异的酵母之外的突变亢进。酵母菌分散到隔水肺部和血液可避免芳基酯类酶 (AhR) 子系统的酪甲醇酸、I 型趋化位点 (IFN) 之外等位基因的表达提高以及自身抑制体的导致。早期消化道定植呈现出有 B 细胞核库，并且有助于微生可作体群可作种的平衡和对牵涉自身突变复发内源性的本能自身抑制原的酵母菌直向互补可作的敏感功能性。暴露于酵母菌直系互补可作可以引来自身抑制体（例如核酱油核抗原 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 抗病毒来最佳化用药

Wnt 波形上皮细胞必需是目前常用痛风的合成降解医学上的最终目标。2018 年的研究揭示了更多关于抑制管控 Wnt 之外波形上皮细胞的接收者，包括天然 Wnt 抑制功能和在此之后合成降解波形通路，可以用来弥补举例来说用药导致的终究。

极为重要成效：

抑制 Wnt 抗病毒在骨当中的升至，这似乎是抑制变硬抗原医学上的合成降解作用的应用软件期诱因，也似乎是抑制 Dickkopf 之外抗原 1 医学上的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 波形通路似乎是一种在此之后高密度脂抗原酶之外抗原 5 (LRP5) 独立的合成降解必需 3

直到现在并不认为鞘甲醇醇-1-磷酸酯是偶联位点，今天似乎是抑制释放出有来用药的抗病毒 4

针对经典 Wnt 波形上皮细胞的医学上导致的终究有很多：针对高密度脂抗原酶之外抗原 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 阻遏 (Wnt/LRP5 阻遏) 的抑制变硬剂用药的初始口服虽然是合成降解的，时才但会引来天然 Wnt 抗病毒的升至，并在后续相同口服的用药当中被放大。随着整整的很长，这种升至抑制了用药的合成降解作用，避免「用药应用软件」。2018 年未确定了涵盖 Wnt 阻遏和鞘甲醇醇-1-磷酸酯波形必需在内的合成（或半合成）波形必需。这些必需有否受到天然 Wnt 抗病毒升至的限制尚不吻合。攻陷 Wnt 抗病毒升至的其他作法是堵塞多种抗病毒或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-考虑功能性 JAK 抗病毒的时代的到来

Janus 丝甲醇酸（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞核位点小分子北岸波形上皮细胞，可有效地用药自身突变功能性疾病和润肺功能性疾病。今天早就研制出有出有在此之后 JAK 抗病毒，可以考虑功能性抑制性状 JAK 细胞核必需，拥有更窄细胞核位点对光，但这些抗病毒与现有药可作来得如何？

极为重要成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 考虑功能性抗病毒，在银屑病类风湿功能性的用药当中显著，且没有意想不到的可靠功能性弊端 1

非甾体类抑制炎药无效的强直功能性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊疗试验证明考虑功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效地功能性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇